Klinisk prövningsdesign

Andrew Hooker, Mats Karlsson, Joakim Nyberg
 

Det finns två principiella sätt på vilka modeller kan användas för att utvärdera och optimera kliniska och prekliniska experiment. Den första är genom simulering av en uppsättning föreslagna mönster från en modell (eller uppsättning modeller), följt av utvärdering av de resulterande datauppsättningarna med hjälp av mätvärden av intresse. Simuleringarna, upprepade många gånger med olika slumpmässiga frön, ger information om de förväntade resultaten av olika olika konstruktioner (till exempel, mått på precision och förspänning av parameterns uppskattningar, eller kraften att upptäcka en läkemedelseffekt av en specifik storlek). Med denna metodik har vi till exempel undersökt skillnader i randomiseringsscheman för dosundersökningsförsök där det konstaterades att dos randomiserade studier är mer kraftfulla när det gäller att karakterisera den underliggande relationen jämfört med koncentrations randomiserade studier. I de flesta fall kan denna effektökning uppnås med ett liknande eller lägre antal observerade biverkningar.

Det andra sättet att utvärdera och optimera testdesign är genom användning av optimala experimentella designmetoder. Dessa metoder förlitar sig ofta på beräkningar av en informationsmatris (t.ex. Fisher Information Matrix), som kännetecknar informationsinnehållet i alla möjliga konstruktioner. Varje designutvärdering är mycket snabbare än simulering av klinisk prövning, så man kan undersöka landskapet med möjliga design (inom begränsningar) som är potentiellt tillgängliga för ett experiment och till och med optimera en design baserad på denna information. Vi har utvecklat metoder och mjukvara (PopED) som använder dessa metoder med både lokala och globala designkriterier (t.ex. optimal E-familjedesign, som tar hänsyn till den underliggande osäkerheten i en farmakometrisk modellbeskrivning av ett biologiskt system. Dessutom, medan optimal design är ofta fokuserad på optimering av samplingstider i ett experiment, metodiken kan tillämpas på andra aspekter av försöksdesign, såsom den administrerade dosen eller längden på inkörnings-, behandlings- och tvättningsfas i ett experiment, dessa aspekter är undersökt i vår forskning. Vidare har vi undersökt förlängningen av optimal designmetodik för att optimera en studie för andra intressanta mängder som kraft, i motsats till den traditionella optimeringen baserad på osäkerhet vid uppskattning av modellparametrar.

De två metoderna för utvärdering och optimering av provkonstruktioner kan kombineras för att utvärdera och utforska optimala adaptiva konstruktioner. I dessa typer av testkonstruktioner används interimsanalyser för att uppdatera modeller som används för att beskriva systemet som undersöks och sedan för att använda denna information för att optimera nästa kohort av patienter som kommer in i en studie. Med kombinerad simulering / optimering kan man utforska de anpassnings- och optimeringsregler man kommer att använda i ett adaptivt test. Vi utvecklar för närvarande ett sådant verktyg (MBAOD) och undersöker användningen av sådana mönster i exempelvis pediatriska överbryggningsstudier och studier av tid till evenemang.