Immunologi

Andrew Hooker, Lena Friberg, Siv Jönsson, Mats Karlsson, Elodie Plan

Sjukdomar:

Multipel skleros är både en komplex och kronisk neurologisk sjukdom i CNS. Den naturliga förloppet med MS är långsamt och svårt att övervaka kliniskt. Det övergripande syftet med detta projekt är att etablera den första populationen, datadrivna, MS-sjukdomens progressionmodell för att konstruera en matematisk modelleringsplattform där samspelet mellan de flesta relevanta aspekter av sjukdomen, såsom tidsförlopp för funktionshinder, återfall hastighetsdynamik, tidsförlopp för avbildningsdata, tidsförlopp för lymfocyter och populationsegenskaper är införlivade. Modellbyggnad involverar sekventiell utveckling av (i) separata modeller för alla komponenter av intresse (sjukdomsprogression, återfallshastighetsdynamik, MR-dynamik och lymfocyter inklusive CD4 +, CD8 +) och (ii) den kovariata modellen, som undersöker de underliggande patientfaktorerna som påverkar inom- och mellan individens variation i behandlingssvar. Den slutliga förväntade modellen ska möjliggöra samtidig karakterisering av samspelet mellan återfallshastighetsdynamik, total CD4 + och CD8 + lymfocyter och deras förhållande, och MRI-avläsningsdynamik i utvecklingen av sjukdomar och, viktigast av allt, koppla tidsförloppet för MRT och kliniskt resultat ( återfallsfrekvens och funktionshinder) och lymfocytdata.

Vid reumatoid artrit sammanfattas ett antal variabler av sjukdomen till en klinisk slutpunkt för utvärdering av läkemedelssvar - den dikotoma ACR20-poängen. Integrerade longitudinella övergångsmodeller med bortfall är användbara för att förstå resultatet av olika doseringsscheman och genom att utvidga sådana modeller till att även inkludera de strängare ACR70-kriterierna kan mer information bevaras. För att öka informationen om koncentration-effektförhållandet i tillgängliga data har en longitudinell övergångsmodell som beskriver sannolikheten för ACR20, ACR50 och ACR70-svar utvecklats.

Behandling:

Biologiska läkemedel intar en allt större plats i behandlingen av flertalet sjukdomar t ex multipel skleros, reumatoid artrit, cancer och psoriasis. Det är en fördel att karaktärisera biologiska läkemedel med farmakometriska modeller då dessa produkter besitter en komplex disposition som är annorlunda i jämförelse med små molekyler, t ex är dispositionen i många fall beroende av molekylens bindning till målreceptorn och sjukdomsrelaterade förändringar i proteinmetabolismen.

Givet den annorlunda dispositionen är undersökningar av studiedesign relevant och vi genomför detta med optimal design metodologi.

Ett komplicerande faktum för biologiska produkter är bildandet av antikroppar mot den terapeutiska molekylen, ett fenomen som kan påverka såväl farmakokinetiken som effekten av produkten. Möjligheten att identifiera antikroppar är ofta beroende av närvaron av den biologiska produkten och svaret ges ofta i tre kategorier: negativt, positivt eller okänt.  Det finns ett behov för att inkludera bildningen av antikroppar i farmakometriska modeller. Vi utvecklar en sådan metod med hjälp av ’mixed hidden Markov models’. I dessa modeller beskrivs bildandet av antikroppar med underliggande, ej observerade stadier.