Proteinläkemedelsdesign-gruppen
Greta Hultqvist, Lektor och ansvarig forskare för ProDDe
"Jag är den ansvarige forskaren i Proteinläkemedelsdesigngruppen och jag är väldigt entusiastisk över de projekt som vi driver (se nedan). Inom forskargruppen så har vi kompetenser som sträcker sig från avancerad biokemi, cellstudier, mikroskopitekniker, in-vivo experiment, proteinuttryck samt upprening. Vi har en stor kapacitet att uttrycka proteiner och antikroppar transient i mammaliska celler. Vi har även en in-vitro blod-hjärn-barriär (BBB) modell.
Kontakta mig här om du vill komma i kontakt."
Våra projekt
BBB transporters
Den selektivt permeabla BBB:n är en av de hindren som stormolekylära läkemedel som proteinbaserade läkemedel behöver överkomma för att
effektivt nå terapeutiska mål i hjärnan.
En stor del av nutidens forskning av BBB:n fokuserar på transferrinreceptorn, där man tar över transferrintranscytosen för att öka upptagen av biologiska läkemedel i hjärnan. Eftersom transferrinet skiljer sig åt mellan människa och mus, samt uttrycks på våra blodceller, så behöver man hitta andra vägar över BBB. I ett av våra forskningsprojekt, så arbetar vi på att hitta alternativa receptorer på hjärnendoteliet som faciliterar transport, samt lämpliga ligander till dessa receptorer. Den ideala receptorn skulle vara nästan identisk mellan mus och människa, vilket skulle möjliggöra design av en ligand som kan användas i både prekliniska och kliniska studier.
Klicka här för att nå Jamie, Andrés, Inga eller Greta.
Alzheimer’s & Parkinson's sjukdom – Nya behandlingar och diagnostiska strategier
Multivalenta antikroppar
Amyloid-beta (Ab) immunoterapi är en lovande terapeutisk strategi i kampen mot Alzheimers sjukdom. Trots antalet monoklonala antikroppar som går in i prekliniska studier, så har de flesta upphört att utvecklas på grunda av bristande effekt, eller sidoeffekter av större grad. Ytterligare en anledning för antikropparnas ineffektivitet är att de riktar in sig på fel art av Ab. Den lösliga intermediära arten av Ab (oligomerer och protofibriler) tros vara den toxiska arten i Alzheimers sjukdom.I detta projekt så designar vi och producerar rekombinanta multivalent antikroppar som har en väldigt stark och selektiv bindning till oligomerer och protofibriller. Med hjälp av olika biokemiska/biofysiska metoder, så karaktäriserar vi antikropparnas bindningsegenskaper till olika arter av Ab. Utöver detta, så använder vi oss av transgeniska musmodeller med Alzheimers sjukdom, för att testa effektiviteten av de genererade proteinerna som diagnostiska/terapeutiska verktyg.
Klicka här för att nå Fadi, Nicole eller Greta.
Nedbrytning av amyloid beta
Aggregation av amyloid beta-peptiden är en av de främsta neuropatologiska händelserna i Alzheimers sjukdom. Förbättring av Ab-nedbrytning innan aggregation tar plats, eller monomerstabilisering är potentiella terapeutiska lösningar. Målet med dessa studier är att utveckla proteinbaserade terapier för att minska koncentrationen av Ab i hjärnan genom att förbättra aktiviteten och/eller uttrycksnivåerna av major Ab degraderande enzymer, eller genom att tillsätta faktorer som stabiliserar monomerer. Genom att använda transgeniska musmodeller av Alzheimers sjukdom, så evalueras de farmakokinetiska egenskaperna och den terapeutiska potentialen hos de genererade fusionproteinerna.
Klicka här för att nå Nicole, Andrés eller Greta.
Parkinsons sjukdom - nya behandlingar och diagnostiska strategier
I Parkinsons sjukdom – en sjukdom fortfarande utan botemedel – aggeregation av α-synuclein (α‑syn) är en accelerator av patogenesen. Oligomerer av α‑syn tros vara toxiska för neuron och blockering av upptag av aggregerade α‑syn i neuroner kan vara ett sätt att förhindra patogenes. I ett av våra projekt, är vårt mål att utveckla ett proteinbaserat läkemedel som kan binda och suga upp oligomerisk α‑syn inom det intracellulära området, vilket förhindrar spridningen av aggregation som i sin tur minskar neurondegenerationen.
Vi genererar även högaffinitetsbindare av antikroppsderivat mot α‑syn för att förbättra diagnostiken av α‑synaggregat i tidigt skede.
Klicka här för att nå Inga, Nicole eller Greta.
In vivo experiment
Många av våra nya proteindesigner är evaluerade in-vivo i transgeniska möss. Proteinerna är märkta med radioaktiva substanser och sedan injicerade intravenöst via svansvenen. Med hjälp av en gammaräknare så kan vi bedöma biodistributionen, halveringstid, terapeutisk effekt med mera.
Klicka här för att nå Nicole eller Greta.
Intracellulära transportörer
För vissa terapeutiska mål så räcker det inte med att endast transportera proteinläkemedlet över BBB. Upptag av specifika celltyper kan behövas för att nå målet, vilket är fallet i Parkinsons sjukdom, där den patologiska aggregationen av proteinet alfa-synuclein sker främst i den dopaminergiska neuronerna i hjärnan.
Vi arbetar med att utveckla cellspecifika proteintransportdomäner som möjliggör biologiska läkemedel att transporteras genom det neuronala cellmembranet med hjälp av receptormedierad transcytos för att nå det terapeutiska målet i påverkade neuronerna. Klicka här för att nå Inga eller Greta.
In vitro blodhjärnbarriär
Att identifiera och förstå den receptormedierade endocytosen/transcytosen pathways (RMT) hos BBB är nödvändigt om man vill utveckla nya BBB-transportörer genom intelligent design. För att möjliggöra studier av dessa pathways och hjälpa oss screena läkemedelskandidater för BBB-transportörer, så utvecklar vi en murin- och mänsklig-baserad in vitro-modell av BBB som kan användas för studier av makromolekylär signalering och trafikering. Modellen är ett värdefullt screening-verktyg för BBB-permeabilitet av läkemedelskanditater. In-vitro modellen kommer att leda en minskning av nuvarande in-vivo-protokoll, vilket i slutändan kommer att leda till att mindre djurexperiment utförs för effektivetsstudier.
Utvecklingen av en robust och reproducerbar in-vitro-modell av BBB öppnar upp möjligheterna att accelerera prekliniska studier in i utvecklingen av olika läkemedelsadministreringsmetoder för patienter med neurologiska patologier. Klicka här för att nå Jamie, Alex eller Greta.
Optimering av proteinuttryck- och upprening
Utöver de mer terapeutiska projekten nämnda ovan, som alla använder sig av rekombinanta proteiner, så studerar vi hur vi kan förbättra kortvarig (transient) uttryck av proteiner i mammaliska celler. Vårt mål är att standarisera proteinuttryck i mammaliska celler genom att testa och validera metodologiska variabler som växtförhållanden, celltyper, transfektionsreagenser, DNA samt uttrycksvektortyper. Klicka här för att nå Andrés, Alex, Nicole eller Greta.
Epilepsi/Neuroinflammation
Neuroinflammation är stark associerat med en ökande mängder av åkommor som Alzheimers sjukdom, multipel skleros, kronisk smärta och epilepsi. I epilepsi, så verkar inflammationen vara en del av epileptogenesisen samt anfallsinitieringen. Cirka 30% av epilepsidrabbade personer svarar inte på några av de nuvarande terapierna, vilket betonar behovet av att utveckla nya läkemedel som hindrar epileptogenesisen eller andra orsakande faktorer. I detta projekt så är syftet att utveckla, designa och testa biologiska läkemedel som kan passera BBB med en transportör, som har inflammationen som mål. Vårt mål är att inhibera neuroinflammatoriska cytokiner, och utveckla ett läkemedel som kan bota läkemedelsresistent temporallobepilepsi. Klicka här för att nå Canan eller Greta.
Urinblåsecancer and uroteltransportör
Det är inte bara hjärnan som är skyddad av barriärer då urinblåsan också är skyddat av det väldigt impermeabla urotelet. Vi har hittat en receptor som är uttrycks i höga nivåer på urotelet, men även på immunceller som B-celler, T-celler och dendritiska celler. Denna receptor är uttryckt i höga nivåer vid flera cancercelltyper, jämfört med normala friska celler. I detta projekt så producerar vi rekombinanta bispecifika antikroppar med målet att lata lokalt administrerade terapeutiska proteiner passera urotelet, vilket skulle öka effektiviteten och säkerhetsprofilen av immunomodulerande proteinbaserade läkemedel.
Klicka här för att nå Aikaterini eller Greta.